Ele começou a competir na Ultimate Pro Wrestling em 1999, onde venceu o Campeonato Peso-Pesado da UPW.[15] Posteriormente, ele assinou um contrato de desenvolvimento com a World Wrestling Federation (WWF, mais tarde renomeada para WWE) em 2001, estreando no plantel principal em 2002. Até dezembro de 2020, Cena ganhou 25 campeonatos, obtendo o recorde de 13 reinados como campeão da WWE,[16] além de ganhar o Campeonato Mundial dos Pesos-Pesados da empresa em três ocasiões (somando um total de 15 títulos mundiais); ele foi também campeão dos Estados Unidos cinco vezes, campeão mundial de duplas da WWE em duas oportunidades (uma com Shawn Michaels, e uma com Batista),[17] e campeão de duplas da WWE duas vezes (com David Otunga e The Miz). Cena também venceu as lutas Royal Rumble de 2008 e 2013, bem como o combate Money in the Bank do Raw em 2012.[18]

Fora da luta profissional, Cena lançou o álbum de rap You Can't See Me, o qual estreou na décima-quinta posição da Billboard 200; e estrelou os filmes Busca Explosiva (2006), 12 Rounds (2009) e Legendary (2010).[19] Ele também fez participações especiais em programas de televisão como Manhunt, Deal or No Deal, MADtv, Saturday Night Live, Punk'd, Psych, entre outros. Cena também foi um participante do reality show Fast Cars and Superstars: The Gillette Young Guns Celebrity Race, onde ele chegou à última rodada antes de ser eliminado, terminando na terceira colocação da competição global.[20]