De origem semita, os sumérios foram provavelmente os primeiros a habitar o sul da Mesopotâmia. A região foi ocupada em 5 000 a.C. pelo povo sumério, que ali construiu as primeiras cidades de que a humanidade tem conhecimento, como Ur, Uruque e Lagash. As cidades foram erguidas sobre colinas e fortificadas para que pudessem ser defendidas da invasão de outros povos que buscavam um melhor lugar para viver. Sua organização política era semelhante a uma confederação de cidades-Estado, governadas por um chefe religioso e militar que era denominado patesi.

Como a maioria dos povos antigos, os sumérios eram politeístas. Porém os deuses serviam mais para resolver problemas terrenos do que solucionar os problemas que fazem parte após a morte. Cada cidade suméria tinha seu Deus "comandante". Na visão dos sumérios, os deuses tinham comportamentos parecidos com o das pessoas, praticavam o bem e o mal, e eram muito mais temidos do que amados.

Os Sumérios são conhecidos pelo desenvolvimento da escrita cuneiforme (assim chamada porque o registro era feito em placas de argila com auxílio de estilete que imprimia traços com forma de cunha) e desde o quarto milênio a.C., possuíam um complexo e completo sistema de controle da água dos rios. Realizavam obras de irrigação, barragens e diques, utilizavam também técnicas de metalurgia do bronze. Sua organização social influenciou muitos povos que os sucederam na região.

Após um período de domínio dos reis elamitas (viviam no sudoeste do atual Irã), os sumerianos voltaram a gozar de independência.

Grupos de nômades, vindos do deserto da Síria, começaram a penetrar nos territórios ao norte das regiões sumérias. Conhecidos como acádios, dominaram as cidades-estados da Suméria por volta de 2 550 a.C. Por volta de 2 400 a.C., conseguiram impor a sua hegemonia sob as cidades-Estado sumerianas. Já em 2 330 a.C., o rei acadiano Sargão I promoveu a unificação da porção centro-sul da Mesopotâmia.

O período de ascensão do Império Acádio foi relativamente curto, pois diversas tentativas de invasão militar enfraqueceram seriamente sua unidade política e territorial. Em 2 180 a.C., os gútios – originários das montanhas da Armênia – empreenderam uma grande ofensiva contra várias cidades mesopotâmicas. Somente a cidade de Ur conseguiu reagir contra os gútios e impor sua dominação. Entretanto, por volta de 2 000 a.C., os povos elamitas deram fim à supremacia acadiana.